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J Biol Chem:抵消酒精、煙草和某些食物中有害健康化合物的新藥線索

2019-6-27 作者:佚名   來源:生物通 我要評論5
Tags: 酒精  煙草  多巴胺  

30多年前,科學家們發現,在合成類阿片MPTP中發現的一種化學物質會導致帕金森病發作。賓夕法尼亞大學的科學家領導的一項新研究,研究人員發現,人體內的一種酶可將煙草和某些食物中的生物堿轉化為MPTP樣化合物,從而引發小鼠大腦神經退化。



在Narayan Avadhani和Mrittika Chattopadhayay的領導下,研究人員認為這種酶,線粒體CYP2D6,可能是治療帕金森的新靶點。

“在過去的二三十年里,研究人員試圖抑制MPTP代謝過程,并且取得了不同程度的成功,”Avadhani說。“我們認為線粒體CYP2D6是更直接的藥物靶點,它可能在治療特發性帕金森病方面效果更好。”

這項研究發表在《Journal of Biological Chemistry》上。有關帕金森病的發病機制,其中一個特定的病因無法確定,即占比很高的化學誘發疾病。

先前的研究表明,MPTP和類似的有毒化合物在嚙齒動物和靈長類動物中會誘發帕金森。科學家們理解,這種作用機制涉及化合物被氧化形成為一種有毒的代謝物MPP+。罪魁禍首被認定為是存在于神經膠質細胞中的一種單胺氧化酶B(MAO-B)。在這種機制概念中,人們認為MPP+通過多巴胺轉運蛋白轉移至多巴胺神經元。然而,實際上,帕金森的特征之一反而是大腦中多巴胺水平異常低。

因此,有些研究人員試圖假定,在這個途徑中有兩個參與者,MAO-B和多巴胺轉運蛋白,但同時靶向這兩個蛋白來阻止帕金森的影響的成功率參差不齊。

賓夕法尼亞大學領導的這項新研究指出了一個完全獨立的機制。

在早期的研究中,Avadhani和同事們證明,定位于線粒體的一種酶CYP2D6在MPTP代謝為MPP+中發揮作用。新調查中,他們更仔細地觀察了類似MPTP的毒素——β-咔啉和異喹啉——人體從煙草、酒精以及某些食物中獲得進而代謝產生。

他們發現,并非MAO-B,而是線粒體CYP2D6激活了多巴胺生產神經元(而非膠質細胞)內的β-咔啉和異喹啉。在小鼠模型中,該激活途徑會導致神經元損傷和氧化應激,癥狀類似帕金森癥。

“眾所周知,CYP2D6在影響許多藥物的活性方面發揮了作用,”Avadhani

在一次靶向該途徑的嘗試中,研究人員發現缺乏CYP2D6的小鼠沒有表現出嚴重癥狀。此外,一種CYP2D6抑制劑可以防止神經元損傷。

“CYP2D6抑制劑ajmalicine是利血平生物堿家族的一員,存在于一種蘿芙木植物(Rauwolfia serpentine)中,在印度,它被用來治療妄想癥和精神分裂癥等精神疾病,”Avadhani說。“這種化合物的線粒體靶向性可能對治療帕金森病有效,這是我們未來的研究目標之一。”

原始出處:Chattopadhyay M1, Roy Chowdhury A2, Feng T3, et al. Mitochondria-targeted cytochrome P450 CYP2D6 is involved in monomethylamine-induced neuronal damage in mouse models. J Biol Chem. 2019 May 20. 



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